Китайские ученые обнаружили, что одна из распространённых кишечных бактерий вырабатывает вещество, способное подавлять синтез холестерина в печени. Оно воздействует на тот же фермент, который блокируют статины — препараты, широко применяемые для профилактики инфарктов и инсультов. В экспериментах на мышах вещество не только снижало уровень «плохого» холестерина, но и почти вдвое уменьшало площадь атеросклеротических бляшек в артериях.
Результаты исследования, проведённого учёными из Университета имени Сунь Ятсена и других научных учреждений Китая, опубликованы 7 октября в журнале Nature.
Исследователи обратили внимание на бактерии рода Bacteroides, которые относятся к обычным обитателям человеческого кишечника и участвуют в переработке пищевых веществ. Предыдущие наблюдения показывали, что у людей с атеросклерозом некоторые представители этого рода бактерий встречаются реже, чем у здоровых. Однако оставалось неясным, имеют ли эти различия отношение к развитию болезни или являются лишь её сопутствующим признаком.
Особое внимание учёных привлекла бактерия Bacteroides uniformis. Чтобы проверить ее действие, они использовали генетически модифицированных мышей, предрасположенных к развитию атеросклероза, и кормили их пищей с высоким содержанием жиров.
Животным вводили живые культуры бактерии. По сравнению с контрольной группой площадь атеросклеротических поражений аорты у них уменьшилась примерно на треть. Одновременно снизились концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, известных как «плохой» холестерин. В стенках артерий исследователи также обнаружили меньше воспалительных иммунных клеток.
Следующим шагом стал поиск вещества, которому бактерия обязана своим защитным действием. Учёные выделили из продуктов её жизнедеятельности пентадекановую кислоту — насыщенную жирную кислоту с 15 атомами углерода, обозначаемую C15:0.
Выяснилось, что эта кислота способна непосредственно подавлять активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, играющего ключевую роль в образовании холестерина в печени. Именно этот фермент является главной мишенью статинов.
Когда его активность снижается, печень начинает производить меньше собственного холестерина. В ответ клетки печени увеличивают количество рецепторов, захватывающих из крови липопротеины низкой плотности. В результате холестерин активнее выводится из кровотока.
Таким образом, вещество, производимое кишечной бактерией, действует на тот же биохимический механизм, что и известные лекарства. При этом химически оно не относится к статинам.
В отдельном эксперименте исследователи вводили мышам непосредственно пентадекановую кислоту. У животных улучшились показатели липидного обмена, а площадь атеросклеротических бляшек сократилась примерно на 50% по сравнению с контрольной группой. Биологи обнаружили, что производить эту кислоту способна не только Bacteroides uniformis. Проверка ста штаммов кишечных бактерий показала, что аналогичные возможности имеются у различных представителей большой группы Bacteroidota.
Авторы попытались выяснить, имеют ли эти результаты отношение к людям. Они исследовали образцы крови и кишечного содержимого более чем двухсот человек. У участников с нарушениями липидного обмена концентрация пентадекановой кислоты оказалась ниже, чем у здоровых добровольцев. Кроме того, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями реже встречались бактериальные гены, необходимые для её производства.
Эти наблюдения согласуются с результатами экспериментов на мышах, но пока не доказывают, что недостаток определенных бактерий становится причиной атеросклероза у человека. Не исключено, что изменения кишечной микрофлоры сами возникают вследствие заболевания, питания или других факторов.
Пентадекановая кислота, в отличие от многих других веществ бактериального происхождения, давно известна биохимикам. Она присутствует, в частности, в молочном жире. В последние годы изучается возможная связь её содержания в крови с риском сердечно-сосудистых заболеваний, однако результаты исследований неоднозначны.
Новое открытие позволяет по-другому взглянуть на происхождение этой кислоты в организме: часть ее может поступать не непосредственно с пищей, а производиться кишечными микроорганизмами.
В перспективе исследователи рассчитывают использовать обнаруженный механизм для создания препаратов, воздействующих на кишечную микрофлору или содержащих продукты её жизнедеятельности. Однако до клинического применения ещё далеко. Необходимо установить, могут ли пентадекановая кислота или производящие её бактерии безопасно снижать холестерин у людей и насколько длительным будет этот эффект.
Пока результаты получены главным образом на животных, а исследования с участием людей ограничиваются наблюдениями. Так что открытие пока не дает оснований заменять статины пробиотиками, пищевыми добавками или продуктами с повышенным содержанием пентадекановой кислоты.
Открытие заставляет по-новому взглянуть и на возможные последствия применения антибиотиков, которые уничтожают не только болезнетворные микроорганизмы, но и часть нормальной кишечной микрофлоры. В исследовании учёных Римского университета Тор Вергата и их немецких коллег, опубликованном в 2022 году, было показано, что подавление кишечной микрофлоры антибиотиками повышало уровень холестерина у мышей, генетически предрасположенных к атеросклерозу. Эффект возникал уже через несколько дней и исчезал после отмены антибиотиков и восстановления микрофлоры. Правда, повышение холестерина наблюдалось лишь при определенных условиях кормления животных и измерения показателей крови.
Ещё одно подтверждение возможного влияния антибиотиков на холестериновый обмен получили израильские исследователи из больничной кассы «Клалит» и Техниона. Изучив медицинские данные 25 496 пациентов, регулярно принимавших статины, они обнаружили, что после лечения антибиотиками группы макролидов или клиндамицином вероятность повышения уровня «плохого» холестерина была примерно на 24% выше. У пациентов, не принимавших статины, такой связи не обнаружили. Авторы предположили, что антибиотики могут изменять состав кишечной микрофлоры и выработку желчных кислот, необходимых для всасывания некоторых статинов. Оба исследования указывают на возможную роль кишечных бактерий в регулировании холестерина, однако ни одно из них не изучало влияние антибиотиков на производство пентадекановой кислоты, обнаруженное китайскими учёными.
Олег Керем